Proyectos

Estudiamos los mecanismos moleculares subyacentes a las taupatías (enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas). Como modelos experimentales utilizamos ratones transgénicos, modelos de taupatía, para evaluar in vivo potenciales terapias moleculares capaces de revertir los procesos degenerativos. Complementariamente utilizamos neuronas en cultivo para analizar la sobrevida y las disfunciones neuronales, y elucidar mecanismos relacionados a los procesos de muerte neuronal.

-Regulacion post-transcripcional de tau
Nuestros proyectos se enfocan principalmente en estudiar el procesamiento post-transcripcional del gen MAPT, que codifica para la proteína asociada a microtúbulos tau, y evaluar las consecuencias funcionales en modelos de neurodegeneración.
La proteína Tau se expresa principalmente en neuronas, y en condiciones normales participa en la estabilización de los microtúbulos y en el transporte axonal. La Enfermedad de Alzheimer (EA) y otras enfermedades neurodegenerativas similares se clasifican dentro del grupo de las tauopatías, debido a la acumulación anormal de proteína Tau en el cerebro de los pacientes afectados. Los procesos patológicos que originan la formación de agregados de Tau no están completamente elucidados. En muchos casos se asocian a alteraciones post-traduccionales y/o a cambios en los procesamientos post-transcripcionales. En particular, se han asociado tauopatías con defectos en el procesamiento por splicing del ARN transcripto primario de Tau. En nuestro laboratorio hemos optimizado el uso de una estrategia molecular para corregir los defectos por splicing anormal de Tau, mediante la expresión de fragmentos de ARN heterólogo capaces de acoplarse con el mensajero endógeno y generar un ARN quimera funcional (Avale et al., 2013). Esta estrategia nos permitió estudiar las consecuencias del desbalance de isoformas tau en mecanismos de transporte axonal en neuronas humanas (Lacovich et al., 2017), los efectos en el desarrollo de déficits cognitivos en un modelo murino de taupatias (Espindola et al., 2018) y déficits motores relacionados a parkinsonismo (Damianich et al 2021). También optimizamos la intervención por trans-splicing para rescate fenotípico en un modelo preclínico (Muñiz et al 2022).
Recientemente desarrollamos microRNAs artificiales para silenciar la expresión de Tau. Estamos analizando los efectos fisiológicos de la reducción de tau en neuronas en cultivo y en modelos de taupatías.

-Fenotipos predictivos y efectos ambientales en el desarrollo de taupatias
Dentro de los objetivos de nuestro grupo, nos interesa elucidar fenotipos tempranos (bioquímicos, comportamentales o sensoriales), que puedan ser predictivos de los procesos neurodegenerativos asociados a disfunciones en tau y/u otras moléculas blanco, así como modificaciones ambientales que puedan impactar en el desarrollo de la patología Tau. Estudiamos cómo determinadas condiciones pueden afectar la acumulación patológica de tau e impactar en la manifestación de fenotipos tempranos o tardios en modelos de taupatía (trastornos de sueño, olfato, fármacos, dieta).

-Investigación traslacional
Nuestro laboratorio es parte del Consorcio Argentino de Investigación traslacional en Taupatías Primarias CAItauP (https://ingebi-conicet.gov.ar/caitaup/) cuyo objetivo es generar un repositorio de datos clínicos, genéticos, moleculares e histopatológicos de pacientes con Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) y degeneración corticobasal (CBD) en la argentina.