RNAs que invierten la lógica y degradan a sus microRNAs afines

Lunes 16 Septiembre 2024

Resumen

La Degradación de microRNAs dirigida por Targets de RNA (TDMD, por sus siglas en inglés) es un proceso en el cual ciertos RNAs se unen a microRNAs (miRNAs) específicos con una afinidad inusualmente alta e inducen su degradación. El TDMD se ha visto involucrado en procesos fisiopatológicos, está conservado en diversas especies animales e inclusive en plantas. El TDMD es desencadenado por targets de RNA lineales, tanto codificantes como no codificantes. Por otro lado, existen ciertos RNAs de topología circular (circRNAs) que contienen sitios de unión a miRNAs de características tipo TDMD. Aunque la alta estabilidad de los circRNAs los posiciona como buenos candidatos, su capacidad de inducir TDMD está poco explorada. Uno de los RNAs circulares mejor conocidos con estas características, Cdr1as (ciRS-7), tiene sin embargo la propiedad opuesta: se une con alta afinidad y protege/estabiliza a un miRNA específico (miR-7). En este estudio investigamos cómo la topología circular o lineal de targets de RNA endógenos y artificiales afecta la eficacia del TDMD. Utilizando el caso endógeno de Cdr1as y una versión lineal artificial del mismo, así como plásmidos que expresan otros RNAs de secuencias idénticas pero de diferentes topologías (circulares o lineales), encontramos efectos diferenciales sobre el TDMD que son independientes de la secuencia de nucleótidos pero dependientes de la topología del target. Analizamos datos de secuenciación masiva de RNAs y miRNAs en un sistema de diferenciación neuronal, detectamos un posible impacto más generalizado de los circRNAs en la estabilidad de los miRNAs. Nuestros resultados sugieren que la circularidad del RNA juega un papel significativo en el TDMD, potenciándolo o inhibiéndolo sobre miRNAs específicos. Además, utilizando herramientas de modelado matemático, bioinformáticas y experimentales, estamos explorando si el TDMD confiere propiedades regulatorias emergentes sobre los propios RNAs que contienen dichos sitios.