Seminario INGEBI

Lunes 13 de Mayo 13:20 hs.

Dr. Diego Pafundo

Grupo Neurociencia de Sistemas
Departamento de Fisiología, IFIBIO-Houssay
Facultad de Medicina, UBA

Desbalance dependiente de actividad en las entradas excitatorias e inhibitorias en corteza prefrontal medial en un modelo de esquizofrenia

La esquizofrenia es un desorden psiquiátrico con devastadoras consecuencias que afecta al 1% de la población mundial.
Una característica común entre los pacientes es la presencia de desórdenes cognitivos y ejecutivos relacionados con circuitos de la corteza prefrontal (PFC), como por ejemplo el déficit en memoria de trabajo, que ocurren y progresan anteriormente al inicio de la psicosis e impiden el desarrollo funcional del paciente.
Si bien las causas de la enfermedad son desconocidas, múltiples evidencias apuntan a la presencia de una disfunción en las interneuronas positivas para parvalbumina (PV+) como factor común tanto en los estudios post-mortem en pacientes como en los modelos animales que permiten replicar algunos aspectos de la enfermedad.
En particular una deficiencia en la función de los receptores NMDA (RNMDA) en estas neuronas fue postulada como una de las causas de la enfermedad en la llamada hipótesis de hipofunción de RNMDA en esquizofrenia.
Esta hipótesis surgió al observar que sujetos sanos expuestos a antagonistas no competitivos de RNMDA como la ketamina y la fenciclidina demostraban efectos comportamentales similares a los encontrados en los pacientes con esquizofrenia.
Posteriormente, estudios en animales analizando la administración sistémica de antagonistas de RNMDA encontraron un paradojal aumento de la frecuencia de disparo de neuronas piramidales (NP) en la PFC junto con una disminución en el disparo de interneuronas PV+.
Sin embargo, las corrientes mediadas por RNMDA en PV+ son mucho menores en comparación con las presentes en NPs y por lo tanto es poco probable que una hipofunción de RNMDA produzca una reducción de la actividad en interneuronas PV+.
En un trabajo reciente propusimos un nuevo mecanismo para los efectos agudos de antagonistas de RNMDA en interneuronas PV+, la modulación de los IPSC por RNMDA presinápticos en las sinapsis de PV+ a NP.
En la fisiopatología de la esquizofrenia por otro lado, parece haber dos eventos de hipofunción de RNMDA disociados temporalmente, uno agudo y otro ocurriendo durante el desarrollo postnatal temprano en interneuronas corticales, incluyendo PV+.
La hipofunción de RNMDA en este periodo del neurodesarrollo influiría sobre la maduración normal del circuito y provocaría múltiples disfunciones en interneuronas PV+, incluyendo alteraciones en ritmos gamma y desbalances Excitatorio/Inhibitorio.
El balance E/I es mantenido principalmente por la modulación inhibitoria producida por interneuronas PV+, y un desbalance E/I llevaría a un disparo anormal de NPs contribuyendo de este modo a los signos cognitivos y comportamentales observados en la enfermedad.
En este seminario mostraré resultados experimentales investigando el balance E/I en un modelo de ratón donde se ablacionó el RNMDA en interneuronas PV+ corticolimbicas durante el desarrollo postnatal temprano, intentando avanzar en la comprensión de los mecanismos de circuito implicados en el desarrollo de la esquizofrenia.
Encontramos que en los ratones mutantes existe un desbalance E/I evidenciado en las corrientes miniatura, que es compensado en niveles relativamente bajos de actividad en el circuito pero que reaparece cuando la actividad del circuito es alta.