Las enfermedades neurodegenerativas pueden ser causadas por múltiples factores genéticos o epigenéticos que conllevan a la disfunción y muerte de determinadas neuronas en ciertos circuitos o estructuras del cerebro. No existen terapéuticas efectivas para prevenir o detener los procesos de degeneración neuronal. Los tratamientos disponibles son únicamente sintomáticos y de eficacia moderada. Uno de los principales desafíos de la neurociencia actual apunta a elucidar los mecanismos moleculares que subyacen a la muerte neuronal y a desarrollar potenciales estrategias reparadoras.
En nuestro laboratorio utilizamos herramientas moleculares que permiten modificar la expresión o el procesamiento postranscripcional de ciertos genes candidatos implicados en procesos neurodegenerativos, para poder comprender su función y desarrollar posibles estrategias terapéuticas para estas enfermedades neurológicas.

Integrantes del grupo

Lic. Ramiro Clerici
Estudiante de Doctorado – FCEyN UBA

Nahuel Fonseca
Estudiante de Doctorado- FCEyN-UBA

Publicaciones

Tau reduction with artificial microRNAs modulates neuronal physiology and improves tauopathy phenotypes in mice.
Facal CL, Fernández Bessone I, Muñiz JA, Pereyra AE, Pedroncini O, Páez-Paz I, Clerici-Delville R, Arnaiz C, Urrutia L, Falasco G, Argañaraz CV, Saez T, Marin-Burgin A, Soiza-Reilly M, Falzone T, Avale ME.
Molecular Therapy 2024 Apr 3;32(4):1080-1095. doi: 10.1016/j.ymthe.2024.01.033. PMID: 38310353. 2024.

SMaRT modulation of tau isoforms rescues cognitive and motor impairments in a preclinical model of tauopathy.
Muñiz J, Facal CL, Urrutia L, Delville RC, Damianich A, Ferrario JE, Falasco G and Avale ME.
Front. Bioengeneering and Biotechnology (IF=5.9). 10:951384. doi: 10.3389/fbioe.2022.951384. 2022.

Partial Ablation of Postsynaptic Dopamine D2 Receptors in the Central Nucleus of the Amygdala Increases Risk Avoidance in Exploratory Tasks.
Casey E, Avale ME, Kravitz A, Rubinstein M.
eNeuro. 2022 Mar 15;9(2):ENEURO.0528-21.2022. doi: 10.1523/ENEURO.0528-21.2022. PMID: 35210287; PMCID: PMC8925651.

Tau mis-splicing correlates with motor impairments and striatal dysfunction in a model of tauopathy.
Damianich A, Facal CL, Muñiz JA, Mininni C, Soiza-Reilly M, Ponce De León M, Urrutia L, Falasco G, Ferrario JE, Avale ME.
Brain. 2021 Jun 1: awab130. doi: 10.1093/brain/awab130. PMID: 34059893

Fyn knockdown prevents levodopa-induced dyskinesia in a mouse model of Parkinson’s disease.
Bordone MP, Damianich A, Bernardi MA, Eidelman T, Sanz-Blasco S, Gershanik OS, Avale ME, Ferrario JE.
eNeuro. 2021 Jun 7;8(4):ENEURO.0559-20.2021. doi: 10.1523/ENEURO.0559-20.2021.

Modulation of Tau Isoforms Imbalance Precludes Tau Pathology and Cognitive Decline in a Mouse Model of Tauopathy.
Espíndola SL, Damianich A, Alvarez RJ, Sartor M, Belforte JE, Ferrario JE, Gallo JM, Avale ME.
Cell Rep. 2018 Apr 17;23(3):709-715. doi: 10.1016/j.celrep.2018.03.079.

The kinase Fyn mediates L-DOPA induced dyskinesia in animal models of Parkinson’s Disease.
Sans-Blasco S, Bordone M, Saborido M, Daminaich A, Gomez G, Avale ME, Gershanik OS, Ferrario JE. 2017.
Molecular Neurobiology.

Tau isoforms imbalance impairs the axonal transport of the amyloid precursor protein (APP) in human neurons.
Lacovich V, Espindola SL, Alloatti M, Pozo Devoto V, Cromberg L, Čarná M, Forte G, Gallo JM, Bruno L, Stokin G, Avale ME*, Falzone TL*. 2017.
Journal of Neuroscience. 37:58-69. (*corresponding author)

Trans-splicing correction of tau isoform imbalance in a mouse model of tau mis-splicing.
Avale ME, Rodríguez-Martín T, Gallo JM. 2013.
Human Molecular Genetics. 22:2603-11.

Proyectos

Estudiamos los mecanismos moleculares subyacentes a las taupatías (enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas). Como modelos experimentales utilizamos ratones transgénicos, modelos de taupatía, para evaluar in vivo potenciales terapias moleculares capaces de revertir los procesos degenerativos. Complementariamente utilizamos neuronas en cultivo para analizar la sobrevida y las disfunciones neuronales, y elucidar mecanismos relacionados a los procesos de muerte neuronal.

-Regulacion post-transcripcional de tau
Nuestros proyectos se enfocan principalmente en estudiar el procesamiento post-transcripcional del gen MAPT, que codifica para la proteína asociada a microtúbulos tau, y evaluar las consecuencias funcionales en modelos de neurodegeneración.
La proteína Tau se expresa principalmente en neuronas, y en condiciones normales participa en la estabilización de los microtúbulos y en el transporte axonal. La Enfermedad de Alzheimer (EA) y otras enfermedades neurodegenerativas similares se clasifican dentro del grupo de las tauopatías, debido a la acumulación anormal de proteína Tau en el cerebro de los pacientes afectados. Los procesos patológicos que originan la formación de agregados de Tau no están completamente elucidados. En muchos casos se asocian a alteraciones post-traduccionales y/o a cambios en los procesamientos post-transcripcionales. En particular, se han asociado tauopatías con defectos en el procesamiento por splicing del ARN transcripto primario de Tau. En nuestro laboratorio hemos optimizado el uso de una estrategia molecular para corregir los defectos por splicing anormal de Tau, mediante la expresión de fragmentos de ARN heterólogo capaces de acoplarse con el mensajero endógeno y generar un ARN quimera funcional (Avale et al., 2013). Esta estrategia nos permitió estudiar las consecuencias del desbalance de isoformas tau en mecanismos de transporte axonal en neuronas humanas (Lacovich et al., 2017), los efectos en el desarrollo de déficits cognitivos en un modelo murino de taupatias (Espindola et al., 2018) y déficits motores relacionados a parkinsonismo (Damianich et al 2021). También optimizamos la intervención por trans-splicing para rescate fenotípico en un modelo preclínico (Muñiz et al 2022).
Recientemente desarrollamos microRNAs artificiales para silenciar la expresión de Tau. Estamos analizando los efectos fisiológicos de la reducción de tau en neuronas en cultivo y en modelos de taupatías.

-Fenotipos predictivos y efectos ambientales en el desarrollo de taupatias
Dentro de los objetivos de nuestro grupo, nos interesa elucidar fenotipos tempranos (bioquímicos, comportamentales o sensoriales), que puedan ser predictivos de los procesos neurodegenerativos asociados a disfunciones en tau y/u otras moléculas blanco, así como modificaciones ambientales que puedan impactar en el desarrollo de la patología Tau. Estudiamos cómo determinadas condiciones pueden afectar la acumulación patológica de tau e impactar en la manifestación de fenotipos tempranos o tardios en modelos de taupatía (trastornos de sueño, olfato, fármacos, dieta).

-Investigación traslacional
Nuestro laboratorio es parte del Consorcio Argentino de Investigación traslacional en Taupatías Primarias CAItauP (https://ingebi-conicet.gov.ar/caitaup/) cuyo objetivo es generar un repositorio de datos clínicos, genéticos, moleculares e histopatológicos de pacientes con Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) y degeneración corticobasal (CBD) en la argentina.

Posiciones ofrecidas

Si te interesa sumarte a nuestro grupo de trabajo como pasante, estudiante doctoral o posdoctoral podés enviar tu CV a tepnlab@gmail.com

Financiamiento

FONCyT-Proyectos de Investigación Científica y Tecnológica (PICT A) 2020

PIP-2021-2023

FONCyT-Proyectos de Investigación Científica y Tecnológica (PICT A) 2022

2023-2027: Proyecto REDES de ALTO Impacto: Expresión Génica y procesamiento del ARN en patologías humanas. Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovacion. (Rol: IR)

Financiamiento previo:

International Brain Research Organization (IR- 2012 IBRO Return Home Fellowship)

International Society for Neurochemistry (IR- CAEN grant 2014)

Agencia Nacional de Promoción Científica (IR-PICT 2013)

Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research (Colaborador -Target validation program 2014-IR: Dr Oscar Gershanik-ININFA-CONICET)

Cure PSP Venture grant (2020-2022)

PICT 2021 CAT-II-00061-FONCYT-Argentina
(salto institucional INGEBI-Rol: miembro GR) “Estudios interdisciplinarios con Enfoque UNA SALUD”: FONCyT-Proyectos de Investigación Científica y Tecnológica (PICT A) 2018

Ex integrantes

Sonia Espíndola
Inv Asistente CONICET- Faculatd de Ciencias Exactas Químicas y Naturales, UNAM Universidad Nacional de Misiones, Argentina.
soniaespindola@gmail.com

Ana Damianich
Project Management Analyst – IQVIA-Argentina

Manuela Sartor
Tesinista Licenciatura en Genética – UNNOBA

Alejandra Prost
Tesinista Licenciatura en Ciencias Biológicas FCEyN UBA
Becaria CIN (Consejo Interuniversitario Nacional)
alejandraprost@gmail.com

Zoe Blanck
Merck Group, Strasbourg, France
zoeblanck@gmail.com

Dr. Javier Muñiz
Becario postdoctoral
Posición actual: Agente de farmacovigilancia – IQVIA
javier.muniz88@gmail.com

Maria Elena Avale

  • Investigadora Independiente CONICET.
  • Profesora Adjunta interina FBMC, FCEyN-UBA
  • Antecedentes
  • 1999. Licenciada en Ciencias Biológicas , Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires.
  • 2004. Doctora en Ciencias Biológicas, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires.
  • 2005 – 2008. Postdoctorado en Instituto Pasteur de Paris, Francia.
  • 2009 – 2012. Postdoctorado en King’s College London, Reino Unido.
  • 2010 – 2012. Master (PGCAP) en Educación Superior, King’s College London, Reino Unido.
  • 2013 – 2019. Investigadora Adjunta CONICET.
  • 2016 – 2024. Jefa de Trabajos Prácticos, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires.
  • 2019 – actualidad. Investigadora Independiente CONICET.
  • 2024 – actualidad. Profesora Adjunta interina FBMC, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires.