En el marco de la 2° Jornadas Itinerantes de Epigenética realizada del 9 al 10 de octubre del 2024 en el IFIBYNE, Ciudad Universitaria de Buenos Aires, la Dra. Lara Berasain del Laboratorio de Genética y Evolución Molecular recibió uno de los premios a las tres mejores comunicaciones orales otorgadas por Biochemical Journal por su trabajo “Impacto de las Regiones Aceleradas Humanas en la regulación transcripcional de RBFOX1”.
Resumen:
Descifrar cómo las modificaciones en la expresión génica contribuyeron a las características de nuestra especie y, en especial, de nuestro cerebro, es uno de los grandes propósitos de la biología evolutiva humana. Identificar tales cambios y establecer su impacto funcional es un gran desafío, principalmente debido a las dificultades para predecir la función de las secuencias no codificantes. Sin embargo, en los últimos años se han identificado varios potenciales impulsores genéticos de la innovación evolutiva, entre los que se destacan las regiones aceleradas humanas (HARs, Human Accelerated Regions). Dichas regiones están evolutivamente conservadas a nivel de secuencia pero tienen un exceso significativo de mutaciones humano específicas, lo que podría implicar la adquisición de una función diferencial en nuestra especie. Uno de los loci del genoma humano que acumula un gran número de HARs es el ocupado por el gen RBFOX1 (RNA-binding protein, fox-1 homolog), un factor de splicing alternativo que actúa principalmente en células neuronales. Anteriormente, mediante ensayos de gen reportero en peces cebra transgénicos, demostramos que 15 HARs asociados a RBFOX1 son enhancers activos del sistema nervioso y, en particular, que 10 de ellos exhiben diferencias de expresión en comparación con sus secuencias ortólogas de chimpancé. En este trabajo, utilizamos CRISPR/Cas9 en ratones para eliminar uno de los HARs con expresión diferencial, denominado 2xHAR.505. Observamos que la ausencia de 2xHAR.505 resulta en un aumento significativo de la expresión de Rbfox1 en la corteza cerebral postnatal, afectando la expresión y el splicing alternativo de numerosos genes target de Rbfox1. Nuestros hallazgos agregan a RBFOX1 a la selecta lista de genes de neurodesarrollo que experimentaron evolución acelerada en el linaje humano con importantes consecuencias en sus redes regulatorias de la expresión génica.