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INVESTIGADOR RESPONSABLE

Dr. Daniel J. Calvo.

Investigador Independiente CONICET.
dcalvo@dna.uba.ar


 
  • Integrantes del grupo
     

    Andrea Beltrán González.
    Becaria doctoral CONICET

    Florencia Vicentini.
    Estudiante de Licenciatura

     
  • Resumen y objetivos principales del tema marco de investigación del grupo
     

    Nuestro laboratorio estudia los mecanismos de inhibición de la actividad neuronal.

    El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central (SNC) y sus acciones están mediadas por dos clases de receptores: ionotrópicos (GABAA) y metabotrópicos (GABAB). Los receptores de GABAA son canales iónicos activados por ligando permeables a Cl que pertenecen a la superfamilia de receptores “Cys-loop” que contienen un lazo característico delimitado por dos cisteínas conservadas en el dominio N-terminal extracelular. Los receptores de GABAA se forman a partir del ensamble pentamérico de subunidades α1/6, β1/3, γ1/3, δ, ε, θ, π y ρ1/3 dando lugar a variantes heteroméricas u homoméricas. La composición de subunidades determina las propiedades fisiológicas, farmacológicas y biofísicas y la distribución celular de los receptores. De acuerdo a sus propiedades funcionales se definen dos grupos de receptores de GABAA, los fásicos ampliamente distribuidos en el SNC median la neurotransmisión inhibitoria rápida y generalmente contienen a la subunidad γ2 en asociación con α1, α2 ó α3 y β2 ó β3. Por otro lado, los receptores tónicos son predominante o exclusivamente extrasinápticos, contienen subunidades α4, α5, α6, β2, β3, δ, ρ1 y ρ2  y producen eventos inhibitorios de curso temporal moderado o lento.

    Proyecto en curso

    Modulación de la función de los receptores de GABAA por intermediarios metabólicos redox

    El objetivo general del laboratorio actualmente es estudiar la modulación de la actividad de los receptores ionotrópicos de GABA por intermediarios metabólicos. Nos interesa particularmente comprender el papel desempeñado por agentes redox endógenos, producidos en condiciones normales y/o patológicas (por ej, durante el stress oxidativo),  en la regulación de la neurotransmisión inhibitoria en el SNC.

    Estudios de nuestro laboratorio indican que los receptores de GABAA son sensibles a las acciones de agentes redox endógenos como ácido ascórbico, glutatión (GSH), especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS). Hemos identificado en los receptores tónicos GABAAρ1 de la retina residuos aminoacídicos, en dominios extra e intracelulares de las subunidades ρ1, que actúan como blanco de estos agentes. También demostramos que los niveles extra e intracelulares de ácido ascórbico en las neuronas bipolares de la retina regulan la función de receptores tónicos GABAAρ1 y fásicos GABAAαβγ.

    En el SNC existe una regulación delicada y una estricta compartimentalización de los compuestos redox. En el hipocampo, retina y otras áreas del SNC, las concentraciones de ácido ascórbico y GSH son muy elevadas (aprox 0.4-1 mM en el espacio extracelular y 1-10 mM en el citoplasma neuronal) como así también la producción de ROS y RNS, que durante la actividad inducen fenómenos de plasticidad sináptica. Resultados preliminares nos indican que los receptores fásicos y tónicos de GABAA del hipocampo, al igual que los de la retina, son también sensibles a la modulación por intermediarios metabólicos redox.

    Los objetivos específicos del proyecto son: evaluar los efectos de agentes redox fisiológicamente relevantes, en particular ácido ascórbico, GSH, ROS y RNS, sobre la actividad de distintos subtipos de receptores GABAA y determinar los mecanismos de acción implicados en la modulación.

     
  • Selección de publicaciones relevantes del grupo
     

    Benzodiazepine modulation of homomeric GABAAρ1 receptors: Differential effects of diazepam and 4′-chlorodiazepam.

    Beltrán González AN, Pomata PE, Goutman JD, Gasulla J, Chebib M, Calvo DJ.

    Eur J Pharmacol. 2014 Nov 15;743:24-30.

     

    An intracellular redox sensor for reactive oxygen species at the M3-M4 linker of GABAAρ1 receptors.

    Beltrán González AN, Gasulla J, Calvo DJ.

    Br J Pharmacol. 2014 May;171(9):2291-9.

     

    Quercetin antagonism of GABAAρ₁ receptors is prevented by ascorbic acid through a redox-independent mechanism.

    Calero CI, Beltrán González AN, Gasulla J, Alvarez S, Evelson P, Calvo DJ.

    Eur J Pharmacol. 2013 Aug 15;714(1-3):274-80.

     

    Positive modulation of the α9α10 nicotinic cholinergic receptor by ascorbic acid.

    Boffi JC, Wedemeyer C, Lipovsek M, Katz E, Calvo DJ, Elgoyhen AB.

    Br J Pharmacol. 2013 Feb;168(4):954-65.

     

    Nitric oxide potentiation of the homomeric ρ1 GABA(C) receptor function.

    Gasulla J, Beltrán González AN, Calvo DJ.

    Br J Pharmacol. 2012 Nov;167(6):1369-77.

     

    Allosteric modulation of retinal GABA receptors by ascorbic acid.

    Calero CI, Vickers E, Moraga Cid G, Aguayo LG, von Gersdorff H, Calvo DJ.

    J Neurosci. 2011 Jun 29;31(26):9672-82.

     

    Redox modulation of homomeric rho1 GABA receptors.

    Calero CI, Calvo DJ.

    J Neurochem. 2008 Jun 1;105(6):2367-74.

     
  • Líneas de financiamiento actuales
     
     
  • Premios recibidos
     
     
  • Ex integrantes del grupo y contacto actual